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El artículo de Cordero et al1 publicado en Revista Española de
Cardiología estudia las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de
alta densidad (cHDL) en 959 pacientes consecutivos no seleccionados que
ingresaron con diagnóstico de dolor torácico. Los autores describen que cifras
bajas de cHDL (< 40 mg/dl) se asocian de forma independiente al diagnóstico
de síndrome coronario agudo (SCA), es decir que a menor concentración de cHDL,
hay mayor prevalencia de SCA.
Este artículo se publica en un momento en que el
asumido papel protector del cHDL ante la enfermedad cardiovascular (ECV)
arteriosclerótica está envuelto en controversia tras la publicación del ensayo
clínico ACCORD2
y la interrupción prematura del AIM-HIGH. Ante ello, cabe preguntarse cuál es el
verdadero papel del cHDL en la ECV.
Importancia de las concentraciones altas de
lipoproteínas de alta densidad Prevención primaria y secundaria
En primer lugar, debemos recordar que numerosos
estudios epidemiológicos han demostrado una correlación inversa entre cifras de
cHDL y riesgo cardiovascular (RCV) tanto en prevención primaria como secundaria
(Tabla 1).
Tabla 1. Resumen
de los principales estudios epidemiológicos que muestran la relación inversa
entre concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y
riesgo cardiovascular
| Estudio | Población | Métodos | Resultados |
| Tromsø Heart Study 3 | 6.595 varones; edad, 20-49 años | Cribado poblacional; seguimiento, 2 años | Los valores de cHDL estaban inversamente correlacionados con el RCV. El cHDL era 3 veces superior en la predicción de RCV que el colesterol no HDL |
| MRFIT (Multiple Risk Factor-Intervention Trial) 4 | 5.792 varones con FRCV; edad, 35-57 años | Modificación de FRCV frente a no intervención; seguimiento, 7 años | No se produjo cambio en los valores de cHDL. No hubo diferencias significativas en muerte CV |
| Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial 5 | 1.808 varones con hiperlipemia; edad, 30-69 años | Dieta hipolipemiante+placebo frente a colestiramina; seguimiento, 7 años | En ambos grupos, un incremento del cHDL en 1 mg/dl conllevaba una reducción de un 3,4-4,5% en los eventos CV |
| Framingham Heart Study 6 | 1.605 pacientes; edad, 49-82 años | 16 grupos estratificados según concentraciones de cHDL y CT; seguimiento, 12 años | Los valores altos de cHDL se asociaban con incidencias inferiores de ECV para todos los valores de CT. Un aumento de cHDL de 1 mg/dl se correlacionaba con un 2-3% de descenso en el RCV |
| Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) 7 | 19.698 voluntarios (4.559 varones analizados, 40-64 años) | Seguimiento, 6 años | Los sujetos con cHDL < 35 mg/dl tienen 4 veces más RCV |
| Israeli Ischemic Heart Disease Study (Gouldbort) 8 | 8.565 varones; edad > 42 años | 4 grupos estratificados por valores de cHDL y CT; seguimiento, 21 años | Los subgrupos con concentraciones bajas de cHDL tenían una mortalidad CV un 36% mayor que los subgrupos con valores elevados de cHDL (incluso tras ajustar por edad y FRCV) |
| Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study 9 | 12.339 participantes; edad, 45-64 años | Seguimiento, 10 años | Hay una relación inversa entre el cHDL y el RCV. La predicción de RCV de cHDL parece ser superior en mujeres que en varones |
| Prospective Epidmiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) 10 | 10.592 voluntarios; edad, 50-59 años | Estudio prospectivo de cohortes; seguimiento, 5 años | Relación lineal significativa (p<0,0001) entre descenso de cHDL y apoA-I y aumento de RCV |
cHDL: colesterol
unido a lipoproteínas de alta densidad; CT: colesterol total; CV:
cardiovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo
cardiovascular; HDL: lipoproteínas de alta densidad; RCV: riesgo
cardiovascular.
Adaptada de Santos-Gallego et al 11 con permiso de Future Medicine Ltd.
Ensayos clínicos de intervención con fármacos
Adaptada de Santos-Gallego et al 11 con permiso de Future Medicine Ltd.
Asimismo, numerosos ensayos clínicos han constatado
los beneficios de la elevación farmacológica de las lipoproteínas de alta
densidad (HDL) mediante diversos fármacos (para un resumen de todos los estudios
de intervención, proponemos al lector Badimón et al12). Estos estudios clásicos se han
confirmado recientemente13 en un análisis retrospectivo de
30.067 pacientes de la «vida real» que mostró que, por cada incremento de
5 mg/dl de cHDL en el análisis inicial, el riesgo de hospitalización
cardiovascular (CV) se reducía en un 6%; además, si entre el primer y el segundo
análisis las cifras de cHDL aumentaban 6,5mg/dl, el RCV disminuía un 8%,
mientras que si el cHDL se reducía 6,5mg/dl, el RCV se incrementaba en un
11%.
Pacientes con síndrome coronario agudo
De manera análoga al riesgo asociado a cifras bajas
de HDL en pacientes con ECV crónica, las bajas concentraciones de cHDL son
indicador de mal pronóstico en pacientes con SCA. El ejemplo más conspicuo (pero
no el único) es el ensayo clínico MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering), que aleatorizó a 3.086 pacientes con SCA
durante 16 semanas a atorvastatina o placebo. En un análisis ajustado por
tratamiento, los valores de cHDL en el momento del diagnóstico de SCA predecían
el riesgo de muerte, reinfarto o angina recurrente a las 16 semanas14; de hecho, mientras
que las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad
(cLDL) no predecían RCV, los pacientes en el cuartil más alto de cHDL
(> 53mg/dl) presentan un riesgo el 62% menor que los pacientes situados en el
cuartil más bajo de cHDL (≤ 38 mg/dl). En un estudio unicéntrico observacional
sobre 1.032 pacientes con SCA sometidos a intervencionismo coronario percutáneo
(ICP) y tratados con estatinas15, el análisis multivariable mostró
que el riesgo de muerte o evento CV era mayor en pacientes con cHDL bajo tanto
al mes como al año de seguimiento. Otro estudio con 320 pacientes reclutados en
el momento de diagnóstico de SCA16 mostró que los valores elevados de
cHDL se asociaban con menor RCV. El estudio de Cordero et al1 refuerza la evidencia
del papel protector del cHDL en el contexto de pacientes con dolor torácico en
general.
Tras intervencionismo coronario percutáneo
Diversos estudios apoyan la evidencia de que las
bajas concentraciones de cHDL son un factor de riesgo para eventos
cardiovasculares mayores tras ICP. Las concentraciones de cHDL previas al ICP
eran un predictor independiente de reestenosis del stent y de mortalidad
al año17, 18, 19. Incluso en
stents carotídeos, las concentraciones de cHDL predicen la permeabilidad
del stent al año20. Este papel beneficioso del cHDL se
mantiene asimismo ante muy bajas concentraciones de cLDL: en un registro con
2.693 pacientes sometidos a ICP con implante de stent y cLDL medio de
70mg/dl (el recomendado según las guías), las bajas cifras de cHDL se asociaban
de manera independiente con necesidad de nueva revascularización de la lesión
responsable y el vaso responsable21. Queremos destacar que, en este
último estudio21, eran las concentraciones de cHDL y
no las de cLDL lo que se asociaba con RCV. Finalmente, un artículo muy
interesante22
muestra que el riesgo de infarto agudo de miocardio periprocedimiento está
inversamente relacionado con las concentraciones de cHDL. De hecho, por cada
5 mg/dl de incremento en las concentraciones de cHDL, se reduce el riesgo de
infarto agudo de miocardio periprocedimiento el 20%.
Estrategias para elevar las concentraciones de
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
Los mecanismos por los que el cHDL reduce el RCV
han sido revisados recientemente por nuestro grupo11, 23 y a esas publicaciones
remitimos al lector para mayor detalle. En síntesis, el cHDL se encarga del
retorno del exceso de colesterol desde las estructuras extrahepáticas hasta el
hígado, para que allí se excrete por la bilis y las heces, un proceso denominado
transporte inverso del colesterol. Asimismo, cabe destacar que el cHDL ejerce
efectos antioxidantes, antiapoptóticos, antiinflamatorios, de protección
endotelial, vasodilatadores y antitrombóticos11.
Una vez demostrado su efecto ateroprotector, el
dilema que se plantea reside en la manera adecuada de elevar sus
concentraciones. A diferencia del cLDL (lipoproteína de metabolismo
relativamente simple y con una terapia, las estatinas, muy efectiva), el cHDL es
una lipoproteína de metabolismo complicado y carece de terapias realmente
efectivas. A continuación enumeraremos brevemente las principales11, 12.
Medidas no farmacológicas
La primera acción para incrementar las
concentraciones de cHDL debe ser siempre instaurar medidas no farmacológicas:
adopción de un estilo de vida más sano, suspender el hábito tabáquico, reducir
la obesidad, realizar ejercicio físico regularmente (se recomienda al menos
3 días a la semana), dieta mediterránea (rica en ácidos grasos monoinsaturados y
poliinsaturados). Asimismo, la ingesta moderada de bebidas alcohólicas eleva
hasta un 10% las concentraciones de cHDL, pero en las personas que no beben los
beneficios deben sopesarse con los riesgos antes de recomendar la ingesta
etílica11.
Niacina
Es el fármaco más efectivo. Incrementa las
concentraciones de cHDL en un 15-35%, al tiempo que reduce los triglicéridos en
un 30-50% y el cLDL en un 20%. Numerosos ensayos clínicos y estudios de imagen
avalan su utilidad clínica en la reducción del RCV. No obstante, su uso está
limitado por efectos adversos, principalmente el flushing. Actualmente
está en estudio una combinación de niacina-laropiprant que parece que reduce la
incidencia del flushing12.
Fibratos
Incrementan el cHDL un 10-20% y reducen el cLDL un
10-15% y los triglicéridos un 20-50%. Numerosos ensayos clínicos y estudios de
imagen avalan su utilidad clínica en la reducción del RCV11.
Tiazolidinedionas
Tanto pioglitazona como rosiglitazona elevan las
concentraciones de cHDL un 10%. No obstante, su uso se ha reducido drásticamente
en los últimos tiempos, pues la rosiglitazona se asocia con riesgo aumentado de
insuficiencia cardiaca congestiva e infarto agudo de miocardio, mientras que la
pioglitazona produce retención hídrica12.
Inhibidores de la proteína transportadora de ésteres
de colesterol
El primer fármaco desarrollado, torcetrapib, supuso
una auténtica decepción, pues se demostró que aumentaba la mortalidad CV a pesar
de elevar las concentraciones de cHDL hasta en un 72%24. Este efecto deletéreo parece
deberse a la toxicidad suprarrenal y la activación del sistema
renina-angiotensina-aldosterona que específicamente producía la molécula de
torcetrapib (de hecho, inducía aumento de la presión arterial, en algunos
pacientes hasta 15mmHg, junto con incrementos en las concentraciones de sodio,
bicarbonato y aldosterona). No obstante, se han desarrollado dos nuevos fármacos
de la misma clase, anacetrapib y dalcetrapib, que elevan las concentraciones de
cHDL sin aparente toxicidad suprarrenal; de hecho, se han publicado
recientemente ensayos clínicos con ambos compuestos25, 26 que demuestran su
seguridad (no elevan la presión arterial) y efectividad (incrementan el cHDL y
reducen la placa de ateroma en pruebas de imagen). Se esperan con mucho interés
los resultados de los ensayos clínicos con objetivos de valoración clínicos
(eventos CV) que se están realizando con ambos fármacos (DAL-Outcomes para
dalcetrapib y REVEAL para anacetrapib).
¿Controversia acerca del colesterol unido a
lipoproteínas de alta densidad? Ensayos ACCORD y AIM-HIGH
Una vez puesto en perspectiva el papel
ateroprotector del cHDL, surge nuevamente la pregunta formulada al inicio de
este editorial. ¿Cómo explicar entonces los resultados de ACCORD y AIM-HIGH? El
brazo de lípidos del ensayo clínico ACCORD21 investigó en 5.518 diabéticos si la
estrategia de fibratos más estatinas era superior a monoterapia con estatinas.
Los resultados demostraron que no había diferencias estadísticamente
significativas entre ambas estrategias en el objetivo primario (eventos CV) ni
en los objetivos secundarios. Ahora bien, al analizar este estudio en
profundidad, nos damos cuenta de que las diferencias en el perfil lipídico
alcanzadas al final del estudio eran mínimas a pesar del uso de fibratos (la
concentración de cLDL tan sólo se redujo 1,1 mg/dl y la de cHDL tan sólo se
incrementó en 0,7mg/dl), por lo que no se trata de un buen ensayo para estudiar
el efecto de incrementar las concentraciones de cHDL. Además, a pesar de
tratarse de una población diabética, sorprendentemente tan sólo un 17% de la
población presentaba dislipemia diabética (hipertrigliceridemia y cHDL bajo); de
hecho, un subanálisis mostró que el subgrupo con cHDL bajo y triglicéridos
> 200mg/dl se beneficiaba del tratamiento con fibratos, sin presentar exceso
de riesgo de miopatía o hepatotoxicidad. Incluso el investigador principal del
ACCORD, Henry Ginsberg, defiende el uso de fibratos en esta población de cHDL
bajo e hipertrigliceridemia27.
Por otro lado, el AIM-HIGH estudió en 3.414
pacientes con ECV crónica si el efecto de la combinación de niacina de
liberación prolongada y estatinas era superior a la monoterapia con estatinas.
El fin precoz del estudio (debido a «futilidad» en un «interim» análisis)
ha generado una nube de dudas acerca de los beneficios de elevar el cHDL. En
primer lugar, hay que esperar a la publicación del artículo para conocer en
profundidad los detalles de los resultados. Únicamente queremos enfatizar el
diseño del estudio, pues uno de los criterios de inclusión eran las
concentraciones de cLDL de 40-80 mg/dl, lo cual clasifica a estos pacientes en
un perfil de muy bajo riesgo. Dado que cuanto mayor es el riesgo basal, más
fácil es demostrar los beneficios de una intervención, se duda de si la
población elegida para este estudio es la más adecuada. Asimismo se considera
que el tamaño muestral posiblemente sea escaso para demostrar una mejoría en
objetivos clínicos; por ejemplo, el ensayo clínico REVEAL (que estudia
anacetrapib) distribuirá aleatoriamente a más de 30.000 pacientes y el ensayo
clínico HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular
Events), a más de 25.000 pacientes (estudia si la combinacióin estatinas más
niacina con laropiprant es superior a la monoterapia con estatinas).
Debemos destacar que la relación inversa entre RCV
y cHDL se mantiene incluso en presencia de cLDL muy bajo. Un análisis
post-hoc del estudio Treating New Targets (9.779 pacientes con
media de cLDL de 62 mg/dl) confirmó que el cHDL era predictor de eventos CV en
pacientes tratados con estatinas; esta relación se confirmó incluso en pacientes
con cLDL < 70 mg/dl, pues los pacientes en el quintil más elevado de cHDL
presentaban menor RCV que los situados en el quintil inferior28. Además, en un estudio
prospectivo de prevención secundaria, se siguió a 4.188 pacientes con cLDL
< 60mg/dl (media, 48mg/dl) durante 1 año29: por cada 10 mg/dl de reducción del
cHDL, se observó un incremento del 10% en el objetivo primario de SCA u
hospitalización CV, independiente del uso de estatinas.
Valores bajos de colesterol unido a lipoproteínas de
alta densidad en el síndrome coronario agudo en la realidad clínica
Muy preocupante es el hecho de que las
concentraciones bajas de cHDL cada vez son más frecuentes entre pacientes con
SCA. Estudios clásicos indican que más del 50% de los pacientes que se presentan
con SCA tienen concentraciones subóptimas de cHDL30. Datos más actuales indican que hay
una tendencia muy significativa hacia una reducción del cHDL de los pacientes
con SCA. En un análisis de 136.095 hospitalizaciones producidas durante el
periodo 2000-2006 en Estados Unidos, las concentraciones medias de cHDL fueron
de 40mg/dl; sin embargo, al analizar por año de presentación, se observó que la
concentración de cHDL disminuyó de manera estadísticamente significativa en ese
breve lapso hasta en un 10% (de 43mg/dl en 2000-2001 a 38mg/dl en 2005-2006)31. Durante el
mismo periodo tan sólo se produjo una reducción del 5% en las concentraciones de
cLDL. Como la prevalencia de la epidemia de obesidad y síndrome metabólico
continúa incrementándose en las sociedades modernas, no parece descabellado
asumir que las concentraciones de cHDL continuarán disminuyendo en todos los
pacientes en general y en los pacientes con SCA en particular. La ausencia de
terapias efectivas para elevar el cHDL asimismo es otro factor fundamental para
explicar esta epidemia de cHDL bajo.
A pesar de que la población mediterránea presenta
un perfil lipídico con concentraciones más elevadas de cHDL, en España la
situación no parece ser mucho más halagüeña. En un reciente estudio que incluyó
a 648 pacientes ingresados por SCA reclutados en seis hospitales terciarios
españoles, se observó que la prevalencia de concentraciones bajas de cHDL era
del 57%32.
Como dato preocupante adicional, el antecedente de ECV previa era el factor que
se asociaba con más fuerza a bajas concentraciones de cHDL32; es decir, los
pacientes con mayor RCV (aquellos con ECV sintomática) eran los que presentaban
menores concentraciones de cHDL. El estudio de Cordero et al1 muestra asimismo un
porcentaje similar (54,6%) de pacientes con SCA y cHDL bajo. Ambos estudios nos
sumen en la preocupación, dado que en España se supone un estilo de vida más
saludable (dieta mediterránea, etc.).
Conclusiones
El estudio de Cordero et al1 reitera la asociación inversa entre
concentraciones de HDL y RCV y a la vez muestra la amplia incidencia de
concentraciones bajas de HDL en una población española. Asimismo, nos sirve de
una llamada de atención sobre la necesidad de tratar el RCV de una manera
integral, con el uso de estatinas para reducir las concentraciones elevadas de
cLDL y prestar atención a las concentraciones de cHDL. A pesar de los resultados
aparentemente contradictorios de los estudios ACCORD y AIM-HIGH, no podemos
olvidar las evidencias de los estudios epidemiológicos y de intervención sobre
la relación inversa entre RCV y concentraciones de cHDL. Además, hay que estar
muy atentos a los prometedores resultados con los nuevos fármacos inhibidores de
la proteína de transferencia de ésteres de colesterol.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Autor para correspondencia: Director,
Atherothrombosis Research Unit, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular
Institute, 1 Gustave Levy Place, Box 1030, Mount Sinai School of Medicine, Nueva
York, NY 10029, Estados Unidos. juan.badimon@mssm.edu
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Fuente:
http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/lipoproteinas-alta-densidad-reduccion-riesgo-cardiovascular-promesas-90113953-editoriales-2012
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